Праксед (100 мг)

Пеметрексед

белсенді зат – 100 мг немесе 500 мг пеметрексед,

қосымша заттар: маннитол, азот, хлорсутек қышқылының 10% ерітіндісі және/немесе натрий гидроксидінің 10% ерітіндісі, инъекцияға арналған су.

Біртекті ақ немесе сарғыш немесе сарғыш-жасыл реңді ақ лиофилизацияланған ұнтақ.

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Фолий қышқылының аналогтары. Пеметрексед.

АТХ коды L01BA04

Фармакокинетикасы

Пеметрекседтің тұрақты таралу көлемі 16.1 л-ге тең. Пеметрекседтің шамамен 81%-ға жуығы плазма ақуыздарымен байланысады. Бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің дәрежесі пеметрекседтің байланысуына ықпалын тигізбейді. Пеметрекседтің бауырда метаболизмге түсуі шектеулі. Енгізгеннен кейін алғашқы 24 сағатта препараттың 70-тен 90%-ға дейіні өзгермеген күйінде бүйрек арқылы бөлініп шығады. Бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі 90 мл/мин) науқастарда пеметрекседтің жалпы плазмалық клиренсі 91.8 мл/мин құрайды, және плазмадан жартылай шығарылу кезеңі 3.5 сағатты құрайды. Пеметрекседтің жалпы жүйелік әсері/экспозициясы (AUC) және плазмадағы ең жоғары концентрациясы (Cmax) дозаға пропорционалді түрде артады. Пеметрекседтің фармакокинетикасы емдеудің бірнеше циклі ішінде өзгермейді. Бүйрек функциясы бұзылған кезде пеметрекседтің клиренсі төмендейді және AUC артады.

Фармакодинамикасы

Праксед тимидинді және пуринді нуклеотидтердің жәрдемімен биосинтезде негізгі фолат-тәуелді энзимдер болып табылатын тимидилат-синтетазаны (ТS), дигидрофолат-редуктазаны (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаны (GARFT) тежейтін көп нысаналы антифолат болып табылады. Пеметрексед жасушаларға қалпына келтірілген фолаттарды тасымалдаушылардың және ақуыздық фолатпен байланыстыратын тасымалдаушы жүйенің жәрдемімен түседі, онда ол фолил-полиглутамат-синтетаза энзимінің жәрдемімен полиглутаматты түрге тез және тиімді түрге айналады. Полиглутаматты түрлер жасушаларда кідіреді және тимидилат-синтетазаның (ТS) және глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаның (GARFT) өте мықты тежегіштері болып табылады. Полиглутамация – ісік жасушаларында және, аз дәрежеде, қалыпты жасушаларда кездесетін, уақытқа және концентрацияға тәуелді үдеріс. Полиглутамацияланған метаболиттерде жартылай шығарылу кезеңі артады, соның салдарынан препараттың ісік жасушаларындағы әсері ұлғаяды. Іn vitro зерттеулерде Пракседті және цисплатинді біріктіріп қолданғанда ісікке қарсы әсерінің синергизмі байқалды.

• сквамоздық жасушалар гистологиясымен доминацияланатын жағдайларды қоспағанда, жергілікті таралған немесе метастаздық жалпақ жасушалы емес ұсақ жасушалы емес өкпе обырының бастапқы емі үшін цисплатинмен біріктіріп

• платина препараттарының негізінде алғашқы желілі химиотерапияның төрт циклінен кейін дереу өршімеген ауру жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар пациенттерде демеуші ем үшін монотерапия түрінде

• сквамоздық жасушалар гистологиясымен доминацияланатын жағдайларды қоспағанда, жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар пациенттерде екінші желілі ем үшін монотерапия түрінде

• плевраның неоперабельді қатерлі мезотелиомасы бар, бұрын химиотерапия қабылдамаған пациенттерді емдеу үшін цисплатинмен біріктіріп

Праксед жалпақ жасушалы ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар пациенттерде емдеуге АРНАЛМАҒАН.

Праксед вена ішіне 10 минут бойы тамшылатып енгізіледі.

Цисплатинмен біріктіріп емдеу

Пракседтің ұсынылған дозасы – әрбір 21 күндік циклдің алғашқы күні 500 мг/м2. Әрбір 21 күндік циклдің алғашқы күні Пракседті енгізгеннен кейін шамамен 30 минуттан соң вена ішіне 2 сағат бойы тамшылатып енгізілетін цисплатиннің ұсынылатын дозасы 75 мг/м2 құрайды (цисплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз). Пациенттер цисплатинді енгізгенге дейін және/немесе енгізгеннен кейін құсуға қарсы адекватты ем және тиісті гидратация қабылдауы тиіс.

Монотерапия

Пракседтің ұсынылатын дозасы – әобір 21 күндік циклдің алғашқы күні 500 мг/м2.

Пракседті қолдануды бастар алдындағы нұсқаулар

Дексаметазонды (немесе аналогын) күніне 2 рет 4 мг дозада Пракседпен емдеуді бастардан 1 күн бұрын және енгізгеннен кейін келесі күні тағайындау Пракседті енгізгеннен кейін тері реакцияларының жиілігін және айқындылығын төмендетеді.

Препараттың уыттылығын азайту үшін Пракседті қабылдап жүрген пациенттерге фолий қышқылының препараттары немесе құрамында тәуліктік дозадағы фолий қышқылы бар мультивитаминдер тағайындалуы тиіс. Фолий қышқылы тәуліктік дозада (350 мкг-ден 1000 мкг-ге дейін, орта есеппен 400 мкг) Пракседті алғаш енгізер алдында 7 күн бойы ең кемінде 5 күн тағайындалуы тиіс, және мұндай дозалану емдеудің бүкіл циклі кезінде және Пракседті соңғы енгізуден кейін 21 күн бойы жалғастырылуы тиіс. Пациенттерге сондай-ақ Пракседті алғаш енгізу алдында 7 күн ішінде және содан кейін емдеудің бастағаннан кейін әрбір 3 циклден соң В12 дәруменін 1000 мкг дозада бұлшықет ішіне бір реттік енгізу қажет. Последующие введения витамина В12 дәруменін осындай дозада кейіннен енгізу Пракседті енгізген күні жүргізілуі мүмкін.

Мониторингілеу

Препараттың әрбір дозасын енгізер алдында Пракседті қолданып жүрген пациенттерде, лейкоциттерді дифференциялауды және тромбоциттер мөлшерін анықтауды қоса, қанға толық талдау жүргізу қажет. Химиотерапияның әрбір циклін бастар алдында бүйрек және бауыр функциясына баға беру үшін қанға биохимиялық талдау жүргізу қажет. Химиотерапияның кез келген циклін бастар алдында нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥1500 жасуша/мм3 және тромбоциттердікі ≥100000 жасушак/мм3 болуы тиіс. Креатинин клиренсі ≥45 мл/мин болуы тиіс. Жалпы билирубин жоғары қалып шегінен 1,5 еседен көпке аспауы тиіс. Сілтілік фосфатаза (СФ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейлері жоғары қалып шегінен 3 еседен көпке аспауы тиіс. Бауыр ісіктері болған жағдайда СФ, АСТ және АЛТ мөлшерінің жоғары қалып шегінен ≤5 есе болуына келісуге болады.

Дозаны төмендету жөніндегі нұсқаулар

Қайталанатын курстар алдында дозаны түзету емдеудің бұдан бұрынғы циклі ішінде гематологиялық көрсеткіштердің өте төмен шегіне немесе ең жоғары гематологиялық емес уыттылыққа негізделуі тиіс. Емдеу уыттылықтан кейін қалпына келтіру мақсатында кейінге қалдырылуы мүмкін. Қалпына келуіне орай, пациенттер 1-3 кестелердегі нұсқауларды пайдалана отырып, емдеуді жалғастыруы қажет, бұларға Пракседті монотерапия түрінде немесе цисплатинмен біріктіріп қолдану жатады.

1 кесте

а Бұл кpитеpийлер қан кетулер ≥ 2 дәрежесін анықтауға сәйкес келеді, Обырды Зерттеудің Ұлттық Институтының Жалпы қабылдаған Критерийлеріне сәйкес, 2 нұсқа (CTC v2.0; NCI 1998).

Гематологиялық емес уыттылық (нейроуыттылықты қоспағанда) 3 дәрежеде дамыған кезде, емдеуді емнің бас кезіндегі деңгейіне сәйкес келетін көрсеткіштер қалпына келгенге дейін кейінге қалдыру қажет. Әрі қарай емдеуді 2 кестеде берілген нұсқауларға сәйкес жалғастыру керек.

2 кесте

Нейроуыттылық жағдайында Пракседтің және цисплатиннің дозасына ұсынылған түзету 3 кестеде көрсетілген. Пациенттер, егер 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық білінсе, емдеуді тоқтатуы қажет.

3 кесте

Пракседпен емдеу, егер пациентте дозаны екі рет төмендетуден кейін гематологиялық және гематологиялық емес уыттылықтың 3 немесе 4 дәрежесі байқалса, немесе 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық бар болса, тоқтаталуы тиіс.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Праксед креатинин клиренсі минутына <45 мл болатын пациенттерге енгізілмеуі тиіс.

Креатинин клиренсі минутына <80 мл болатын пациенттерге Пракседті және қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) бір мезгілде енгізгенде сақтық таныту қажет.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

АСТ, АЛТ немесе жалпы билирубин және пеметрекседтің фармакокинетикасы арасында өзара байланыс байқалған жоқ. Алайда билирубин деңгейінің жоғары қалып шегінен >1,5 есе жоғары және/немесе трансаминаза деңгейінің жоғары қалып шегінен >3,0 есе жоғары (бауырда метастаздардың болмауы) немесе жоғары қалып шегінен >5,0 есе жоғары болуы (бауырда метастаздардың болуы) сияқты бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттер арнайы зерттелген жоқ.

Егде жастағы пациенттер

65 жастағы және одан үлкен пациенттерде, 65 жасқа толмаған пациенттермен салыстырғанда, жағымсыз құбылыстардың жоғары даму қаупі байқалмайды. Барлық пациенттер үшін ұсынылғандарды қоспағанда, дозаны төмендету қажет емес.

Балалар және жасөспірімдер

Пракседті педиатриялық популяцияда плевраның қатерлі мезотелиомасында және ұсақ жасушалы емес өкпе обырында пайдалану жөнінде тиісті деректер жоқ.

Препаратты дайындау және енгізу кезіндегі сақтық шаралары

Пракседтің инфузиялық ерітінділерімен жұмыс жасағанда және дайындағанда сақтық танытқан жөн. Қолғап киюге кеңес беріледі. Праксед ерітіндісін теріге тигізіп алғанда теріні дереу сабындап, сумен мұқият жуып-шайыңыз. Праксед ерітіндісін шырышты қабықтарға тиігізіп алғанда оларды мұқият шайыңыз.

Праксед іріңдіктер түзетін зат болып табылмайды. Пракседтің экстравазациясына спецификалық антидот жоқ. Пракседтің экстравазациясы жағдайында, іріңдіктердің түзілуін туындатпайтын басқа дәрілер жағдайындағы сияқты, экстравазацияны емдеу жөніндегі жергілікті емшараларды жасау қажет.

Ерітіндіні дайындау

Вена ішіне инфузия жүргізу үшін Пракседті қалпына келтіргенде және әрі қарай сұйылтқанда асептикалық техниканы пайдалану қажет.

Еріткіш ретінде тек 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісі ғана пайдаланылады!

Праксед құрамында кальций бар еріткіштермен, соның ішінде инъекцияға арналған Рингер лактаты ерітіндісімен, USP және инъекцияға арналған Рингер ерітіндісімен, USP физикалық тұрғыдан үйлеспейді, және, демек, олар пайдаланылмауы тиіс. Пракседті басқа препараттармен және еріткіштермен бірге енгізу зерттелген жоқ, сондықтан ұсынылмайды.

500 мг құтылар

1) Құтының ішіндегі (500 мг) затты 20 мл 0.9% натрий хлоридінің ерітіндісінде (консервантсыз) 25 мг/мл концентрациясына дейін ерітеді. Құтыны лиофилизат толық ерігенше ақырын сілкілеп араластырады. Алынған ерітінді мөлдір болуы тиіс, ерітіндінің түсінің түссізден сарғыш немесе жасылдау-сары түске дейін өзгеруіне жол беріледі. Қалпына келтірілген ерітіндінің рН-ы 6.6 және 7.8 шегінде болады.

ҚОСЫМША СҰЙЫЛТУ ҚАЖЕТ.

2) Праксед ерітіндісінің алынған тиісті көлемін 0,9% натрий хлориді ерітіндісімен 100 мл-ге дейін жеткізу керек.

Ерітіндіні енгізер алдында онда қатты бөлшектердің бар-жоқтығын және түсінің өзгермегенін тексеру қажет.

Пракседте және ұсынылатын еріткіште микробтарға қарсы консерванттар жоқ болғандықтан, енгізуге арналған ерітіндіні сұйылтқаннан кейін 2-8°C температурада сақтаған жағдайда 24 сағат ішінде пайдалану қажет. Пайдаланылмаған ерітіндіні жою керек.

Бірлі-жарым жағдайларға қарағанда, жиі кездескен жағымсыз реакциялар келесі градацияға сәйкес берілген: өте жиі (≥10%), жиі (≥1%, <10%), кейде (≥0,1%, <1%), сирек (≥0,01%, <0,1%), өте сирек (<0,01%).

Препараттың монотерапия немесе біріктірілген түрде пайдаланылғанына қарамай, Пракседті қолданумен байланысты өте жиі жағымсыз әсерлер анемиямен, нейтропениямен, лейкопениямен, тромбоцитопениямен көрініс беретін сүйек кемігі функциясының басылуы, және анорексиямен, жүректің айнуымен, құсумен, диареямен, іш қатумен, фарингитпен, мукозитпен және стоматитпен көрініс беретін асқазан-ішектік уыттылық болып табылады. Басқа жағымсыз әсерлерге бүйректік уыттылық, трансаминаза деңгейінің жоғарылауы, алопеция, қатты қажығыштық, сусыздану, бөртпе, инфекция, сепсис және нейропатия жатады. Сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз туындауы мүмкін.

Клиникалық зерттеулер барысында байқалған жағымсыз реакциялар*

* Клиникалық зерттеулер әртүрлі жағдайларда жүргізілетін болғандықтан, жағымсыз реакциялардың жиілігі басқа зерттеулердегі жиілікпен тікелей салыстырылуы мүмкін емес және клиникалық іс-тәжірибеде байқалатын жағымсыз реакциялардың жиілігінен көрініс беруі мүмкін емес.

Пракседпен монотерапия (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения

• гемоглобин деңгейінің төмендеуі

• қажығыштық

• диарея, құсу, жүректің айнуы, анорексия

• стоматит, фарингит

• бөртпе, қабыршақтану

Жиі

• тромбоцитопения

• инфекция/жұқтыру (нейтропениясыз), фебрильді нейтропения

• аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, қышыну, алопеция

• аланинтрансферазаның (АЛТ) және аспартаттрансферазаның (АСТ) жоғарылауы

• креатинин деңгейінің жоғарылауы

• моторлы нейропатия, сенсорлы нейропатия

• мультиформалы эритема

• іштің ауыруы, іш қату

• қызба

Кейде

• суправентрикулярлы аритмия

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) – цисплатинмен біріктірілімі (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

• гемоглобин деңгейінің төмендеуі

• креатинин деңгейінің жоғарылауы

• қажығыштық

• жүректің айнуы, құсу, анорексия, іш қату, диарея (колостомиясыз)

• стоматит, фарингит

• алопеция, тері бөртпесі

• креатинин клиренсінің төмендеуі

Жиі

• диспепсия, қыжыл

• сенсорлы нейропатия, дәм сезімінің бұзылуы

• бөртпе, қабыршақтану

• фебрильді нейтропения, инфекция/жұқтыру, қызба

• дегидратация

• АЛТ және АСТ жоғарылауы

• бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

• конъюнктивит

Кейде

• аритмия

• кеуденің ауыруы

• гамма-глутамилтранспептидазаның (ГГТ) жоғарылауы

• моторлы нейропатия

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) – Құрамында платина бар препараттармен индукциялық емнен кейінгі демеуші ем (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• анемия, гемоглобин деңгейінің төмендеуі

• АЛТ жоғарылауы

• қажығыштық

• жүректің айнуы, анорексия

• бөртпе, қабыршақтану

Жиі

• нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

• АСТ жоғарылауы

• құсу, диарея, іш қату

• шырышты қабықтың қабынуы, стоматит

• сенсорлы нейропатия, моторлы нейропатия, бас айналу

• алопеция, қышыну

• ауыру, ісіну, қызба (нейтропения болмағанда)

• бүйрек функциясының бұзылуы (креатинин клиренсінің төмендеуін, креатинин деңгейінің жоғарылауын, шумақтық сүзілу жылдамдығының төмендеуін, бүйрек функциясының жеткіліксіздігін қоса)

• көздің сыртқы қабығының ауыруы (соның ішінде конъюнктивит), көз жасының ұлғаюы

Кейде

• суправентрикулярлы аритмия

• мультиформалы эритема

• фебрильді нейтропения, аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) – Цисплатинмен біріктірілген Пракседпен индукциялық емдеуден кейінгі демеуші ем (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• анемия

• қажығыштық

• жүректің айнуы

Жиі

• нейтропения, тромбоцитопения

• фебрильді нейтропения

• құсу

• шырышты қабықтың қабынуы, стоматит

• ісіну

Кейде

• қарыншалық тахикардия

• естен тану

• ауыру

• ішек бітелісі

• депрессия

• бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

• өкпе артериясының эмболиясы

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) – Бұдан бұрынғы химиотерапиядан кейін (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• анемия, лейкопения, нейтропения

• жүректің айнуы, анорексия, құсу, диарея

• стоматит, фарингит

• қажығыштық

• бөртпе, қабыршақтану

Жиі

• тромбоцитопения

• АЛТ және АСТ жоғарылауы

• іштің ауыруы, іш қату

• қызба

• қышыну

• алопеция

• аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, фебрильді нейтропения, инфекция/жұқтыру

• мультиформалы эритема

• моторлы нейропатия, сенсорлы нейропатия

• креатинин деңгейінің жоғарылауы

Кейде

• суправентрикулярлы аритмия

Плевраның қатерлі мезотелиомасы (ПҚМ) (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения

• гемоглобин деңгейінің төмендеуі

• креатинин деңгейінің жоғарылауы, креатинин клиренсінің төмендеуі

• жүректің айнуы, құсу, анорексия, диарея, іш қату

• стоматит, фарингит

• қажығыштық

• сенсорлы нейропатия

• бөртпе

• алопеция

Жиі

• фебрильді нейтропения, инфекция/жұқтыру, қызба

• кеуденің ауыруы

• конъюнктивит

• диспепсия, дәм сезімінің бұзылуы

• дегидратация

• есекжем

• АСТ, АЛТ, ГГТ жоғарылауы

• бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Кейде

• аритмия

• моторлы нейропатия

Сондай-ақ клиникалық зерттеулер барысында, әдеттегідей, басқа цитоуытты агентпен біріктіріп тағайындағанда, кейде миокард инфарктісін, стенокардияны, ми қан айналымының бұзылуын және транзиторлы ишемиялық шабуылды қоса, күрделі жүрек-қантамырлық және цереброваскулярлық құбылыстардың туындағаны жөнінде мәлімделді. Бұзылулар байқалған пациенттердің көбісінде кардиоваскулярлық қауіп факторларының бар екендігі байқалды.

Клиникалық сынақтар барысында кейде панцитопенияның, колиттің (кейде өліммен аяқталатын ішектік және ректальді қан кетуді, ішектің тесілуін, ішектің некрозын және соқыршектің қабынуын қоса), тыныс функциясының жеткіліксіздігімен бірге (кейде өліммен аяқталатын) интерстициальді пневмониттің, ісінудің, эзофагиттің (соның ішінде сәулелік) туындағаны жөнінде мәлімделді.

Сирек жағдайларда клиникалық зерттеулер жүргізген кезде гепатиттің потенциалды күрделі жағдайларының дамығаны жөнінде мәлімделді.

Клиникалық зерттерулер барысында пациенттердің шамамен 1%-да сепсистің дамуы, кейбір жағдайларда өліммен аяқталу байқалды.

Клиникалық зерттеу деректері бойынша, келесі жағымсыз реакциялар қосымша фолий қышқылын және В12 дәруменін қабылдаған пациенттер тобында жиі байқалды: артериялық гипертензия (11%), кеуденің ауыруы (8%) және тромбоз/эмболия (6%).

Әйелдермен (16%) салыстырғанда, еркектердегі (24%) бөртпе жағдайларының артуын қоспағанда, Пракседті қолданудың қауіпсіздігіне жыныстық және нәсілдің ықпалына қатысты деректер жоқ.

Пракседті созылатын демеуші ем ретінде қолдануға баға беру жөнінде PARAMOUNT III фазасына жүргізілген зерттеулердің ақырғы нәтижелері Пракседті цисплатинмен біріктіріп қабылдау режимінен кейін Пракседпен ұзақ демеуші ем қабылдаған, кеш сатыдағы жалпақ жасушалы емес МЕӨО бар пациенттерде аурудың өршуінсіз өміршеңдіктің және жалпы өміршеңдіктің едәуір артқанын көрсетті.

1-ші желілі химиотерапия аясында аурудың өршімеген, жалпы жағдайына баға берумен бірге цисплатинмен біріктірілген Праксед қабылдаған пациенттер 0/1 (n=539) ауру өршігенге дейін Пракседпен демеуші емді (әрбір 21 күндік циклдің 1-ші күні 500 мг/м2 ) ойдағыдай симптоматикалық еммен бірге (n=359) немесе плацебоның ойдағыдай симптоматикалық еммен (n=180) біріктіріп қабылдау үшін 2:1 арақатынас тобымен рандомизациядан өтті. Праксед және цисплатинмен 1-ші желілі химиотерапия нәтижесінде рандомизацияланған пациенттерден ісіктің толық немесе ішінара кері дамуы пациенттердің 44,9%-да тіркелді, аурудың тұрақтануы – 51,9%-да. Барлық пациенттер сондай-ақ В12 дәруменін, фолий қышқылын және дексаметазон қабылдады. Жалпы өміршеңдік медианасы, плацебо тобындағы рандомизациядағы 11,0 аймен 1-ші желілі химиотерапияның басынан бастап 14,0 ай, р=0,0195) салыстырғанда, Пракседпен ұзақ демеуші ем қабылдаушы топтағы рандомизацияда 13,9 айды (1-ші желілі химиотерапияның басынан бастап 16,9 ай) құрады. Өршусіз өміршеңдік медианасы, плацебо тобындағы 2,8 аймен (p<0.0001) салыстырғанда, Пракседпен ұзақ демеуші ем қабылдаған топта 4,1 айды құрады.

Праксед монотерапиясы және Пракседтің цисплатинмен біріктірілімі

Кейде

• бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі

• Пракседпен емдеуге дейін, емдеу кезінде немесе емдеуден кейін сәуле қабылдаған пациенттерде сәулелік пневмонит

• шеткері ишемия (кейбір жағдайларда аяқ-қолдың некрозына әкелетін)

Сирек

• иммунитетке байланысты болатын гемолиздік анемия

• бұрын сәуле терапиясын қабылдаған пациенттерде сирек жағдайларда бұрын сәулеленген аймақта жергілікті қабыну реакциясы («радиациялық жады») байқалады.

• буллездік жағдайлар, Стивенс-Джонсон синдромын және уытты эпидермальді некролизді қоса (кейбір жағдайларда өліммен аяқталады)

• гемолиздік анемия

• анафилаксиялық шок

• интерстициальді пневмонит

• колит, панкреатит

• ісіну

• пеметрекседке немесе препараттың қосымша компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

• жүктілік және лактация кезеңі

• 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

• сары қызбаға қарсы вакцинаны қатар қолдану

• креатинин клиренсі минутына 45 мл-ден азырақ

Пеметрексед, негізінен, өзгермеген күйінде шумақтық сүзілу және өзекшелік секрециясы жолымен бүйрек арқылы шығарылады. Пракседті нефроуытты препараттармен, (мысалы, аминогликозидтер, ілмектік диуретиктер, платина препараттары, циклоспорин) және/немесе бүйрек арқылы шығарылатын заттармен (мысалы, пробенецид, пенициллин), бірге қолдану пеметрексед клиренсінің төмендеуіне потенциалды түрде әкеп соғуы мүмкін.

Іn vitro зерттеу нәтижелері бойынша, Праксед P450 (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2) цитохромы изоферменттерімен метаболизденетін препараттармен іс жүзінде өзара әрекеттеспейді.

Фолий қышқылы және В12 дәрумені Пракседтің уыттылығын төмендетеді, сондықтан 3 - 4 дәрежедегі гематологиялық және гематологиялық емес уыттылықта Пракседтік дозасын төмендету қажеттілігі сирек туындайды. Пациенттерге фолий қышқылының препараттары немесе құрамында тәуліктік дозасы 350 мкг-ден 1000 мкг-ге дейінгі (орта есеппен 400 мкг) фолий қышқылы бар мультивитаминдер тағайындалуы тиіс. Фолий қышқылы тәуліктік дозада Пракседті алғаш енгізу алдындағы апта ішінде ең кемінде 5 күн тағайындалуы тиіс. Бұлай дозалану емдеудің бүкіл циклі ішінде және Пракседті соңғы енгізуден кейін 21 күн бойы жалғастырылуы тиіс. Пациенттерге В12 дәруменін 1000 мкг дозада бұлшықет ішіне Пракседті алғаш енгізуден бір апта бұрын, ал содан кейін емдеуді бастағаннан кейін әрбір 3 цикл сайын бір реттік енгізу қажет. В12 дәруменін осы дозада кейіннен енгізулер Пракседті енгізетін күні жүргізілуі мүмкін.

Пракседтік фармакокинетикасы фолий қышқылын ішке, В12 дәруменін бұлшықет ішіне қолданғанда және цисплатинмен біріктіріп қолданғанда өзгермейді. Цисплатин Пракседтің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді және платинаның жалпы клиренсі Пракседті қолданғанда бұзылмайды.

Дексаметазонды (немесе аналогын) Пракседті емдеуді бастаудан 1 күн бұрын, енгізген күні және енгізуден кейінгі күні 4 мг дозада күніне 2 рет тағайындау тері реакцияларының жиілігін және айқындылығын төмендетеді.

Пракседті ибупрофенмен (күніне 4 рет 400 мг-ден) бірге бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі 80 мл/мин) науқастарға қолдануға болады. Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі (креатинин клиренсі 45 - 79 мл/мин) жеткіліксіздігі бар науқастарға ибупрофенді Пракседпен бірге тағайындағанда сақтық таныту қажет.

Төмен және орташа дозаларда (әрбір 6 сағат сайын 325 мг) аспирин Пракседтің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Аспириннің өте жоғары дозаларының Пракседтің фармакокинетикасына ықпалы белгісіз.

Бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі 80 мл/мин) пациенттерге Пракседті қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) бірге тағайындағанда препарат дозасын түзету қажет болмайды.

Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 45 - 79 мл/мин) пациенттерге Пракседті ҚҚСП-мен бірге тағайындағанда сақтық таныту қажет.

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде Пракседті ҚҚСП-пен (мысалы, ибупрофенмен) немесе аспиринмен көбірек жоғары дозаларда Пракседті енгізуден 2 күн бұрын, қолданған күні және қолданудан кейін 2 күн ішінде қолдануға жол бермеген жөн.

Пракседті қолданудан 2 күн бұрын, қолданған күні және Пракседті қолданудан кейін 2 күн бойы жартылай шығарылу кезеңі қысқа ҚҚСП (мысалы, диклофенак, индометацин) қолдану ұсынылмайды.

Праксед пен жартылай шығарылу кезеңі ұзақ ҚҚСП (мысалы, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон) арасында ықтимал өзара әрекеттесу жөнінде деректер жоқ болғандықтан, ҚҚСП қабылдап жүрген, бүйрек функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар барлық пациенттер оларды қолдануды Пракседті қабылдаудан ең кемінде 5 күн бұрын, қабылдаған күні және қабылдағаннан кейін 2 күн бойы тоқтатуы тиіс. Егер ҚҚСП қатар тағайындау қажет болса, пациенттерде уыттылыққа, әсіресе миелосупрессияға және бүйрек және асқазан-ішек жолы тарапынан уыттылыққа қатаң мониторинг қажет.

Тромбоздың даму қаупінің артуына байланысты, онкологиялық аурулары бар пациенттерде антикоагулянттарды жиі қолдану байқалады. Ауру кезеңінде коагуляциялық статустың жекелей аралық жоғары өзгергіштігін және пероральді антикоагулянттар мен ісікке қарсы химиотерапия арасындағы өзара әрекеттесу ықтималдылығын ескеріп, пероральді антикоагулянттармен ем жүргізу жөнінде шешім қабылдаған жағдайда халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ) мониторинг жиілігін арттыру қажет етіледі.

Праксед Рингер лактаты ерітіндісімен және Рингер ерітіндісімен үйлеспейді.

Пракседті басқа препараттармен және ерітінділермен бірге тағайындау зерттелген жоқ, сондықтан ұсынылмайды.

Пракседті, вакцинальді аурудың өліммен аяқталатын түрінің даму қаупіне байланысты, сары қызбаға қарсы вакцинамен бірге қолдануға болмайды.

Пракседті, өліммен аяқталуы мүмкін жүйелік аурудың туындау қаупімен байланысты басқа тірі аттенуирленген вакциналармен бірге тағайындау ұсынылмайды. Қауіптің ұлғаюы олардың негізгі ауруларының аясында иммунитеті әлсіреген пациенттерде байқалады. Бар болған жағдайда белсенділігі жойылған вакциналарды (мысалы, полиомиелитке қарсы вакцина) қолданылуы мүмкін.

Праксед ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен тағайындалуы тиіс.

Праксед сүйек кемігінің функциясын бәсеңдетуі мүмкін, бұл нейтропениямен, тромбоцитопениямен және анемиямен (немесе панцитопениямен) көрініс береді. Миелосупрессия әдетте дозолимитациялайтын уыттылық болып табылады. Пациенттер емделу кезінде миелосупрессияның бар-жоқтығына мониторингіленуі тиіс. Пракседті пациенттерге нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) ≥1500 және тромбоциттер ≥100 000 жасуша/мм3 жеткенге дейін тағайындамаған жөн. Емдеудің кейінгі циклдерінде дозаны төмендету бұдан бұрынғы циклдегі НАС көрсеткішіне, тромбоциттер санына және ең жоғары гематологиялық емес уыттылық көрсеткішіне негізделген.

Пракседті қабылдап жүрген пациенттер емдеумен байланысты гематологиялық және гастроинтестинальді уыттылықты төмендету үшін профилактикалық шаралар ретінде фолий қышқылын және В12 дәруменін қабылдауы тиіс.

Дексаметазонмен (немесе аналогымен) алдын ала емдеу тері реакцияларының көріністерінің жиілігін және ауырлығын төмендетеді.

Препаратты қолданар алдында нейтрофилдердің абсолюттік саны 1 500 мкл, тромбоциттерде 100 000 мкл құрауы тиіс, креатинин клиренсі ≥45 мл/мин болуы тиіс. Пракседті әрбір енгізу алдында лейкоциарлы формуланы және тромбоциттер санын есептей отырып қанға жалпы талдау жүргізу қажет.

Бүйрек және бауыр функциясына баға беру үшін қанға мезгіл-мезгіл биохимиялық талдау жүргізу қажет.

Асциттің немесе плевриттің клиникалық біліністері бар науқастар Пракседті қолдануды бастар алдында жалқыққа дренаждау жүргізу мүмкіндігін қарастыруы қажет, өйткені осы жағдайдың Пракседтің әсеріне ықпалы белгісіз.

Онкологиялық науқастарда иммундық статустың бәсеңдеуімен байланысты тірі аттенуирленген вакциналарды тиісінше пайдалану ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер

65 жастағы және одан үлкен пациенттерде 65 жасқа толмаған пациенттермен салыстырғанда, жағымсыз әсерлердің дамуының жоғары қаупі білінген жоқ. Дозаларды төмендету режимі барлық пациенттер үшін жалпы нұсқауларға сәйкес келуі тиіс.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Креатинин клиренсінің кем дегенде 45 мл/мин көрсеткіштерінде дозаны және препаратты енгізу режимін түзету қажет емес. Креатинин клиренсі минутына 45 мл-ден азырақ болатын пациенттерде Пракседті қолдану ұсынылмайды (науқастардың мұндай санатында препаратты қолдану деректерінің жеткіліксіз болуына байланысты).

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 45-тен 79 мл/мин дейін) пациенттер Пракседті қабылдауға дейін 2 күн, қабылдағаннан кейін 2 күн және тура тағайындаған күні ибупрофен және аспирин (күніне >1,3 г) сияқты қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды қабылдауға жол бермеуі тиіс. Бүйрек функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздіг бар пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзақ болатын ҚҚСП Пракседті енгізуден 5 күн бұрын, енгізген күні және енгізгеннен кейін кем дегенде 2 күннен соң тоқтатылуы тиіс.

Бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігін қоса, бүйрек тарапынан күрделі бұзылулар Пракседпен монотерапия кезінде немесе басқа химиотерапиялық препараттармен біріктіріп емдегенде байқалды. Организмінде жоғарыда аталған бұзылулар пайда болған көптеген пациенттерде, дегидратацияны, гипертонияны немесе диабетті қоса, бүйректік бұзылулардың бастапқы қауіп факторлары болды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Пракседті бауыр функциясы бұзылған (билирубин мөлшері жоғары қалып шегінен (ЖҚШ) 1.5 еседен көпке жоғарылаған); повышение уровня трансаминаза деңгейі ЖҚШ-ден 3 еседен көпке жоғарылаған (бауырда метастаздар жоқ болғанда) немесе ЖҚШ-ден 5 еседен көпке (бауырда метастаздар бар болғанда) жоғарылаған пациенттерде қолдану жөнінде деректер жоқ.

Пракседтің цисплатинмен біріктіргенде асқазан-ішектік уыттылықтың бар болуымен байланысты, ауыр сусыздану байқалды. Сондықтан пациенттер құсуға қарсы препараттармен адекватты ем және Пракседпен ем жүргізуге дейін және/немесе кейін тиісті гидратациялық ем қабылдауы тиіс.

Праксед генетикалық бұзылуларды туындатуы мүмкін. Жыныстық жетілген еркектерге Пракседпен емделу кезінде және одан кейін 6 айға дейін әке болу ұсынылмайды. Ұрықтануға қарсы препараттарды пайдалану ұсынылады. Пракседтің қайтымсыз белсіздікті потенциалды түрде туындатуы мүмкін екендігін ескеріп, еркектерге емдеуді бастағанға дейін сперманы сақтау жөнінде кеңес алу ұсынылады.

Бала туа алатын жастағы әйелдер Пракседпен емделу кезінде контрацепцияның тиімді шараларын қолдануы тиіс.

Пракседпен емделу кезінде немесе одан кейін сәулелену алған пациенттерде радиациялық пневмония жағдайлары тіркелді. Осы пациенттерге ерекше назар аудару және радиосезімтал басқа агенттерді пайдаланған кезде сақтық танытуы қажет.

Сирек жағдайларда, Пракседке жүргізілген клиникалық зерттеулер барысында, әдетте басқа цитоуытты агентпен біріктіріп тағайындағанда, миокард инфарктісін, цереброваскулярлық бұзылуларды қоса, жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан күрделі бұзылулардың туындағаны мәлімделді. Бұзылулар байқалған пациенттердің көбісінде кардиоваскулярлық қауіп факторларының бар екендігі білінді.

Көлік құралдарын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне Пракседтің тигізетін әсеріне зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда препаратты қолдану нәтижесінде қажығыштықтың даму ықтималдылығы жөнінде мәлімделді, осыған байланысты пациенттер Пракседпен емделу кезінде автомобильді жүргізуді немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқаруды тоқтата тұрғаны жөн.

Симптомдары: Пракседпен артық дозаланудың күтілген симптомдары нейтропениямен, тромбоцитопениямен және анемиямен көрініс беретін сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуін қамтиды. Сондай-ақ қызбамен/қызбасыз екіншілік инфекциялар, диарея, шырышты қабықтардың қабынуы, сенсорлық полинейропатия, бөртпе байқалуы мүмкін.

Емі: симптоматикалық, лейковоринді немесе тимидинді шұғыл қолдануды қоса (лейковориннің ұсынылатын дозасы 100 мг/м2 құрайды, вена ішіне бір реттік, әрі қарай - 50 мг/м2, вена ішіне әрбір 6 сағат сайын 8 күн бойы). Қанға клиникалық талдауды мониторингілеу және демеуші ем жүргізу қажет. Пракседпен артық дозалануды емдегенде кальций фолинатын немесе фолий қышқылын қолдану мүмкіндігі қарастырылуы тиіс. Пракседтің диализге түсу қабілеті белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Резеңке тығынмен тығындалған, алюминий қалпақшамен және полипропилен қақпақпен қаусырылған түссіз шыны құтыға 100 мг және 500 мг препараттан салынған.

Әрбір құтыға заттаңба жапсырылады.

Әрбір құты орнықты тұруы үшін тұғырға орналастырады және мөлдір полиэтилен үлбірмен тартып оралады.

1 құты медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Препарат сұйылтылғанға дейін: 30С-ден аспайтын температурада сақтау керек, дайындалған ерітінді: 2 – 8С температурада 24 сағаттан асырмай сақтау керек.

Пайдаланылмаған ерітінді жойылуы тиіс.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйымның атауы және елі

Laboratorio Kemax S.A., Аргентина

Тіркеу куәлігін ұстаушының атауы және елі

Laboratorio Aspen S.A., Аргентина

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

Laboratorio Aspen S.A., Аргентина

Тапсырыс беруші ұйымның атауы және елі

CCL Pharmaceuticals Pvt. Ltd., Пәкістан

Тұтынушылардан өнім сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасында қабылдайтын және тіркеуден кейін бақылайтын ұйымның мекенжайы

«CCL Фармасьютикалс Пвт Лтд» компаниясының ҚР-дағы өкілдігі, Алматы қ., мкр. Достық ы/ауд., Пионер к-сі 58.